Etude des 3 cités

La maladie d’Alzheimer : un défi pour la recherche médicale

 

      Touchant près de 5% des personnes de plus de 65 ans, et au total 25 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer est, au début du XXIème siècle, l’une des maladies les plus fréquentes. On ne sait aujourd’hui ni prévenir la maladie, ni arrêter son évolution. Depuis plusieurs années, la maladie d’Alzheimer suscite de nombreuses recherches porteuses d’espoir. En particulier, ces recherches suggèrent l’existence d’un lien possible entre les maladies vasculaires et la maladie d’Alzheimer, lien qui pourrait avoir des implications pour la prévention de la maladie. 

 

      Au cours des dernières décennies, la prévention a eu un rôle majeur dans le recul considérable des maladies vasculaires cardiaques (infarctus du myocarde) ou cérébrales (accident vasculaire cérébral). Est-il envisageable, dans un futur proche, de voir, de la même façon, régresser la maladie d’Alzheimer ? Quelles sont les pistes pour y parvenir ? Comment identifier les personnes qui sont les plus à risque de développer cette maladie pour pouvoir leur proposer des mesures de prévention, si on en disposait ? Ces questions sont à l’origine de l’étude des Trois Cités (3C), lancée en 1999.

 

La maladie d’Alzheimer appartient aux maladies dites « neurodégénératives ». Elle n’est donc pas une maladie vasculaire. Quel lien relie alors la maladie d’Alzheimer et les affections vasculaires ? En fait, comme l’ont suggéré plusieurs études, des facteurs vasculaires pourraient contribuer à l’apparition ou l’aggravation des symptômes de la maladie d’Alzheimer. Ces études ont montré, par exemple, que l’hypertension artérielle ou l’athérosclérose (apparition de dépôts - les plaques d’athérome- sur les artères) pourraient être associées à un plus grand risque de présenter une maladie d’Alzheimer. A l’inverse, des facteurs qui diminuent le risque de maladie vasculaire - comme, par exemple, le régime alimentaire dit méditerranéen  (riche en fruits, légumes, huile d’olive et poissons) -, pourraient diminuer le risque de maladie.

 

      Les études utilisant l’imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) ont étayé l’hypothèse selon laquelle des dégâts vasculaires joueraient un rôle dans la maladie d’Alzheimer. L’IRM permet d’observer les différentes substances qui constituent le cerveau (substance blanche et substance (ou matière) grise).  Cet examen  montre, qu’après 65 ans, de nombreuses personnes ont  dans la substance blanche du cerveau des microlésions dues à un défaut de vascularisation cérébrale. Or, le cerveau souffre de tout désordre dans son système d’irrigation qui lui apporte les différents éléments nécessaires à son bon fonctionnement. Aussi lorsque les microlésions sont très nombreuses, celles-ci sont parfois associées à des troubles cognitifs et à un risque supérieur de développer une maladie d’Alzheimer.

 

      Mesurer régulièrement sa pression artérielle et suivre un régime alimentaire pauvre en graisses animales sont aujourd’hui préconisés pour prévenir les maladies vasculaires. Mais le bénéfice pour la maladie d’Alzheimer n’est encore qu’une hypothèse. Pour passer de l’hypothèse à un espoir de prévention, il faut des études épidémiologiques comme 3C.

 

Pourquoi 10 000 participants et 10 ans de suivi ?

 

      L’étude 3C est une étude dite « de cohorte ». Le principe de ce type d’étude est de recueillir au départ une masse d’informations sur des personnes qui sont en bonne santé, ou du moins qui ne souffrent pas de la maladie que l’on veut étudier, ici la maladie d’Alzheimer, puis de suivre ces personnes pendant plusieurs années. Le temps passant, certains de ces individus vont être atteints de la maladie d’Alzheimer. En comparant les caractéristiques initiales des personnes dont les performances cognitives n’ont pas décliné et celles des personnes qui ont développé une maladie d’Alzheimer, les chercheurs peuvent ensuite identifier des facteurs de risque et des facteurs de protection. La connaissance de ces facteurs permet de concevoir des actions de prévention.

 

      Pour l’étude 3C, 9294 personnes âgées de 65 ans ou plus ont été recrutées dans les villes de Bordeaux, Dijon et Montpellier (d’où le nom Trois Cités), par tirage au sort sur les listes électorales. Quel avantage les personnes tirent-elles à participer à une étude de cohorte ? A priori aucun. Leur démarche, altruiste, s’apparente à un don, car elles ne bénéficieront vraisemblablement pas des retombées de la recherche. Néanmoins, l’expérience montre que la participation à une étude de cohorte peut être indirectement bénéfique pour la santé, pour des raisons autant psychologiques que médicales, dans la mesure où la personne est l’objet de l’attention et des conseils de l’équipe de recherche et est suivie à travers des examens cliniques réguliers.

 

      Dans l‘étude 3C, voilà dix ans que la cohorte est observée par les chercheurs.. Pourquoi un si long suivi ? Parce que la maladie d’Alzheimer est, de fait, relativement rare (dans l’étude 3C, en moyenne, moins d’un cas de maladie par an pour 100 personnes s’est déclaré) et qu’il faut plusieurs centaines de cas pour obtenir des résultats solides.

 

      Il faut savoir aussi que si l’étude 3C confirme que l’hypertension artérielle, ou tout autre facteur vasculaire, joue un rôle dans la survenue de la maladie d’Alzheimer, ce sera un résultat très important, mais il restera encore un long chemin à faire pour l’exploiter. Il faudra, en effet, entreprendre de nouvelles études, appelées essais thérapeutiques contrôlés, qui durent en général 4 ou 5 ans, pour démontrer qu’une meilleure prise en charge de l’hypertension artérielle permet de diminuer le risque de maladie d’Alzheimer.   

 

Une masse d’informations recueillies auprès des personnes qui participent à l’étude.

 

      Au début de l’étude 3C, les entretiens et examens prévus par le protocole ont permis de recueillir des informations de divers types, résumés dans le tableau ci-dessous. À ces informations se sont ajoutées des données complémentaires qui n’ont été collectées que dans certains centres. Sur les 9294 participants, environ 6000 ont été soumis à une échographie des artères carotides et 3000 à une IRM cérébrale. Les examens de suivi, espacés d’environ deux ans, ont eu pour objectif principal d’enregistrer les événements de vie marquants et la survenue de maladies vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) ou d’autres maladies importantes, d’évaluer les fonctions cognitives et, le cas échéant, de diagnostiquer à un stade très précoce, une maladie d’Alzheimer ou une autre démence.

 

 

Données sociodémographiques	Statut familial, niveau d’études, professions exercées au cours de la vie, revenus
Consommations	Tabac, alcool, consommation alimentaire, thé et café, médicaments
Antécédents médicaux	Maladies et facteurs de risque vasculaires et autres grandes pathologies
Mesures anthropométriques	Poids, taille, tour de taille et tour de hanche, mollet, bras
Bilan cognitif et psychologique	Troubles cognitifs ressentis et tests cognitifs (mémoire, attention, rapidité, etc.), symptômes psychologiques (dépression et anxiété)
Mesures vasculaires	Pression artérielle, électrocardiogramme, échographie des artères carotidiennes
Handicap	Incapacités dans la vie quotidienne, mobilité, vision et audition
Bilan biologique	Dosage du cholestérol, triglycérides, glucose, créatinine,  constitution d’une banque de prélèvements biologiques et extraction d’ADN pour des études génétiques
Examen cérébral IRM	Microlésions d’origine vasculaire, volumes cérébraux et autres mesures cérébrales

 

 

Plusieurs millions d’euros

 

      En raison de son envergure, l’étude 3C a nécessité un investissement colossal, qui se chiffre aujourd’hui, dix ans après son lancement, à près de 20 millions d’euros. Outre le recrutement et les examens réguliers des participants, on trouve parmi les principaux postes de dépense : l’équipement des trois centres d’examen (en appareils d’échographie, en particulier), les milliers d’examens IRM réalisés par les hôpitaux des trois villes, les prises de sang et le bilan biologique réalisés pour chaque participant, l’achat de congélateurs pour conserver des prélèvements sanguins ou cellulaires, la rémunération de la cinquantaine de professionnels travaillant dans les centres (secrétaires, infirmières, psychologues, technicien(ne)s échographistes). L’évaluation du coût total de l’étude prend en compte aussi une partie du salaire des membres des équipes de recherche, chercheurs et médecins, rémunérés par les organismes dont ils dépendent (instituts publics de recherche, hôpitaux, universités)

 

      Une telle somme ne se réunit pas facilement. Les équipes de recherche ayant contribué à 3C se sont donné beaucoup de mal durant l’étude pour trouver des sources de financement, en dehors de leur fonds propres fournis par les organismes dont elles dépendent (INSERM, CNRS, Universités). Elles ont dû soumettre leur projet à différentes institutions de financement privées ou publiques (fondations, laboratoires pharmaceutiques, ministère de la santé, collectivités territoriales, etc.) où il a été évalué par des experts internationaux.

 

      Le soutien de nombreuses organisations a été nécessaire pour faire vivre l’étude 3C, mais deux d’entre elles ont joué un rôle déterminant. L’étude n’aurait probablement pas vu le jour sans le programme « Action Recherche Santé 2000 » de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). Sous l’impulsion du président de son Conseil scientifique, le Professeur Pierre Corvol, la FRM a décidé de soutenir d’importants projets de recherche, et en particulier de grandes études de cohorte. Après une évaluation très sélective, le projet « Étude des Trois Cités » a été retenu et a bénéficié d’un financement massif couvrant les deux années de préparation de l’étude et le début du recrutement des participants. Le laboratoire Sanofi-Synthélabo (devenu depuis Sanofi-Aventis) a fourni la plus grande partie du financement nécessaire au déroulement de l’étude 3C entre 2000 et 2005.

 

      Outre ces deux soutiens majeurs, l’étude 3C a été soutenue par la Caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés (CNAM-TS), la Direction générale de la santé, la Mutuelle générale de l’éducation nationale (MGEN), le Ministère chargé de la recherche, l’Agence nationale de la recherche et la Fondation de France. Depuis 2009, l’étude est soutenue par la Fondation Plan Alzheimer, dont le conseil scientifique est présidé par le Professeur Joël Ménard.

 

      Il existe aujourd’hui peu d’études sur le vieillissement cérébral qui soient comparables à l’étude 3C par la taille et la qualité des données. Seulement trois au niveau mondial (deux aux États-Unis et une en Europe) rivalisent avec elle. Témoin de cette excellente compétitivité, les chercheurs de 3C ont publié des dizaines d’articles (80, à la fin 2009), exploitant les données recueillies durant l’étude, dans des revues scientifiques internationales.